Chef du département de cancérologie. Le docteur Wilson est le meilleur ami de House. Il est très respecté et apprécié par tous ses collègues et patients, ce qui fait de son amitié avec House une gêne pour les autres employés de l'hôpital. Wilson clame que son travail et sa « stupide » amitié avec House sont les deux choses les plus importantes pour lui. Avec Cuddy, il aide House à assouvir sa dépendance au vicodin.

Chef du département de médecine diagnostique de l'hôpital de Princeton-Plainsboro et personnage principal de la série, le D^r Gregory House est un diagnosticien spécialisé dans les maladies infectieuses et en néphrologie. Il est assez misanthrope et cynique et préfère éviter tout contact avec ses patients. En raison d'un infarctus à la cuisse droite, House a perdu une partie substantielle du muscle de la cuisse et doit s'aider d'une canne pour marcher. En conséquence, House est forcé de vivre avec une douleur constante dans la jambe, qu'il traite en absorbant d'importantes quantités de Vicodin. Malgré son comportement misanthrope et asocial, House est vu par ses confrères comme un médecin dont la pensée originale et non conventionnelle ainsi qu'un instinct excellent font qu'il est respecté et toléré. Il a vécu un passé dur et compliqué, on le découvre peu à peu dans la série.

Mark Sloan n'est plus le meilleur ami de Derek Shepherd depuis que ce dernier l'a surpris au lit avec sa femme Addison. Il l'avait considéré comme son frère alors qu'il a quatre sœurs envahissantes. D'un naturel coureur de jupons, Mark s'attache pourtant à Addison et entreprend de la suivre à Seattle. Mais Addison est bien décidée à sauver son mariage : à ses yeux, Mark n'a plus aucune importance. Très vite surnommé « Docteur Glamour » pour son succès auprès de la gent féminine de l'hôpital, son arrogance lui vaut néanmoins quelques inimitiés. Il se liera d'amitié avec Callie Torres. Il retrouvera également son amitié avec Derek.

Mon personnage préféré ! 

Appelé à Seattle par le D^r Webber, son ancien professeur, Derek Shepherd est l'un des chirurgiens les plus brillants et les plus sexy (Sexy ? Je ne trouve pas personnellement...)  de sa génération. Une qualité qui lui vaut d'être surnommé « D^r Mamour » par ses internes. Meurtri par l'infidélité de sa femme, Addison, qu'il a surpris avec Mark, son meilleur ami d'enfance, il part à Seattle. Dans le bar en face du Seattle Grace, il rencontre une femme, Meredith, qui le "jette dehors" le lendemain matin et découvre qu'elle est une nouvelle interne en chirurgie. Cette dernière refuse d'abord de sortir avec lui, lui faisant remarquer qu'il est son enseignant et que leur relation est tout à fait inappropriée. Il montre une certaine jalousie lorsqu'un patient lui vole un baiser, elle finit par sortir avec lui.

Addison arrive tout droit de New York dans le but de sauver son mariage, avec Derek Shepherd, mis à mal depuis qu'elle l'a trompé avec Mark Sloan, le meilleur ami de Derek. Passionnée par son métier, cette chirurgienne de renommée internationale se fait titulariser à l'hôpital Grace de Seattle. Mais recoller les morceaux n'est pas aussi simple qu'elle l'espérait. La blessure de Derek est profonde et même s'il aime sa femme, il a déjà succombé au charme de la belle Meredith... Finalement, la lutte de Addison pour garder son mari se solde par un échec en faveur de Meredith. Elle quitte l'hôpital pour une clinique privée, en Californie (Los Angeles), à la fin de la saison 3, mais réapparaîtra occasionnellement.